Poco más de año y medio después de que comenzaran a detectarse los primeros casos de Covid-19 en China, una explosión de investigaciones ha ayudado a esclarecer gran parte de los misterios que rodean la enfermedad.
El cuadro que se desprende de estos estudios es el de una enfermedad compleja, capaz de afectar a los más diversos órganos y con potencial de desencadenar efectos graves en pacientes de cualquier grupo de edad o condición física, aunque la probabilidad de muerte sigue siendo mucho mayor para los pacientes. ancianos y personas con problemas de salud crónicos. A pesar de los grandes avances en la producción de vacunas, ha sido más difícil identificar fármacos capaces de combatir eficazmente la infección o sus efectos.
Los diversos tipos de coronavirus que afectan a los humanos suelen atacar solo o principalmente el sistema respiratorio. En este punto, el virus Sars-CoV-2, que causa el Covid-19, se diferencia de sus parientes en la frecuencia y gravedad de los síntomas que es capaz de provocar fuera de los pulmones, explica Marisa Dolhnikoff, profesora de la Facultad de Medicina. en la USP.
Una de las razones de este efecto sistémico (es decir, generalizado) es el receptor o «bloqueo» químico utilizado por el virus para invadir las células humanas. Es una molécula designada por las siglas ACE-2 o ECA-2 (en inglés o portugués, respectivamente), que está presente en los más variados tejidos y órganos, dejándolos, por tanto, abiertos a la influencia directa del invasor viral.
El investigador de la USP, que viene estudiando las lesiones en los órganos de pacientes fallecidos por Covid-19, señala que, además, el virus suele infectar las células endoteliales, es decir, las que recubren el interior de los vasos sanguíneos, lo que facilita la difusión de Sars-CoV-2 a través de ellos.
El daño causado por el patógeno en dichos vasos puede provocar problemas en el suministro de sangre en varios órganos, y el virus también es capaz de desencadenar una reacción inflamatoria sistémica, también con efectos diseminados por todo el cuerpo. La falta de control en los procesos inflamatorios, con la producción exagerada de moléculas ligadas a este mecanismo, probablemente esté detrás de algunos de los casos más graves de Covid-19 (ver infografía). Así, la muerte del paciente no siempre se produce por dificultades respiratorias provocadas por la infección, sino que en ocasiones también ocurre por problemas cardíacos, renales y de coagulación sanguínea.
Teniendo en cuenta todos estos efectos asociados con el uso de ACE-2 por parte del virus, tiene sentido que las personas con enfermedades cardiovasculares (hipertensión, enfermedad cardíaca), enfermedad renal y diabetes se encuentren entre las que corren mayor riesgo de sufrir complicaciones cuando contraen la enfermedad. Son problemas en los que el estado de los vasos sanguíneos y la presencia de procesos inflamatorios juegan un papel importante. La frecuencia de estas dolencias también tiende a ser mayor con el aumento de la edad y cuando la persona es hombre, lo que ayudaría a explicar la mayor incidencia de formas graves de Covid-19 en ancianos y hombres.
Otro factor de riesgo, identificado en una encuesta publicada en abril por investigadores brasileños, parece ser la presencia de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. “Un factor adicional importante en la progresión de la enfermedad de Alzheimer es la disfunción de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro. Nuestra hipótesis es que esta disfunción puede ser uno de los mecanismos que aumentan la vulnerabilidad de los pacientes al Sars-CoV-2 ”, explica Sergio Verjovski-Almeida, profesor del Instituto de Química de la USP y coordinador del estudio.
Sin embargo, con la propagación generalizada de la enfermedad en la población, no se puede descartar la presencia de casos graves y muertes en niños y adolescentes. En estos pacientes puede presentarse el llamado SIM-P (Síndrome Inflamatorio Multisistémico Pediátrico), con síntomas como fiebre alta y persistente, manchas rojas en la piel, diarreas, vómitos e incluso problemas neurológicos. El virus puede hacer que el corazón de los pacientes se inflame, lo que provoca insuficiencia cardíaca.
“En un estudio de autopsia de tres niños que murieron por SIM-P, demostramos que el Sars-CoV-2 infecta varios órganos, como los pulmones, el corazón, el intestino y el cerebro, provocando cambios en estos tejidos tanto por la acción del virus y por la respuesta inflamatoria exacerbada ”, dice Dolhnikoff. Según ella, algunos pacientes adultos también han tenido síntomas similares al síndrome pediátrico.
Se acumulan evidencias de que Sars-CoV-2 sería capaz de transformar otra de las defensas antivirales del organismo en algo que favorezca su propagación. Esto se llama apoptosis, una de las formas de muerte celular programada. La apoptosis puede desencadenarse, por ejemplo, cuando una célula está infectada por un virus, lo que reduciría las posibilidades de que el invasor viral victimice a las células vecinas.
Sin embargo, un estudio publicado esta semana en la revista especializada Science Advances ofrece pistas de que incluso este proceso puede tener ventajas para los coronavirus. En el trabajo, coordinado por Kwok Yung-Yuen y Jasper Fuk-Woo Chan, de la Universidad de Hong Kong, los investigadores analizaron los mecanismos de apoptosis en tres coronavirus que comenzaron a afectar a los humanos hace unos años: el Mers-CoV (altamente letal, de camellos), el Sars-CoV (causante del SARS, que mató a miles de personas en la década de 2000) y el responsable del Covid-19.
Ya se sabía que los tres virus eran capaces de provocar la muerte celular programada. Pero el nuevo estudio, que utiliza principalmente Mers-CoV en el laboratorio, ha identificado las moléculas en las células humanas que se ven afectadas por la presencia de coronavirus. Son genes esenciales para el mecanismo de apoptosis, y bloquear su activación redujo el daño causado por los tres tipos de coronavirus en ratones de laboratorio infectados.
Esto sugiere que, de hecho, el “suicidio” de las células infectadas acaba facilitando la propagación del virus. Además, también puede ser una indicación de que minimizar la apoptosis sería un enfoque terapéutico interesante. «Demostramos que la activación de la apoptosis está asociada con la replicación [multiplicação] del virus. Ahora, estamos investigando cómo la apoptosis modula este proceso ”, dijo a Brasil el primer autor del estudio, Hin Chu, también de la Universidad de Hong Kong.
Aunque pistas como la del estudio chino han aparecido en varias líneas de investigación, lo cierto es que muy pocas han conseguido dar lugar a terapias viables hasta el momento. Hoy en día, el único fármaco que se recomienda encarecidamente para tratar a los pacientes con Covid-19 gravemente enfermos es el fármaco antiinflamatorio dexametasona. Se ha demostrado que reduce la mortalidad de los pacientes intubados o que necesitan oxígeno suplementario en casi un 40% (en otros pacientes con Covid-19, no se recomienda su uso).
Entre los pocos enfoques terapéuticos que han tenido éxito se encuentran los anticuerpos monoclonales. A grandes rasgos, son moléculas de defensa producidas en masa, de forma estandarizada, cuya forma les permite unirse a regiones específicas del virus y dificultar su acción en el organismo.
Esta semana, por ejemplo, la Universidad de Oxford, Reino Unido, anunció la finalización de un ensayo clínico que involucra el uso combinado de dos anticuerpos monoclonales, casirivimab e imdevimab, en casi 10,000 pacientes hospitalizados con Covid-19 en septiembre de 2020 y mayo de 2021. El Los datos de las pruebas indican que la combinación pudo reducir en una quinta parte la mortalidad de las personas cuyo organismo, por sí solo, no había podido producir sus propios anticuerpos contra Sars-CoV-2.
«Vimos que alrededor de un tercio de los pacientes no tenían sus propios anticuerpos uno o dos días después de ser admitidos», explica el Dr. Richard Haynes, uno de los coordinadores del estudio. «Eran personas un poco mayores y con más comorbilidades [outros problemas de saúde] que los otros. Esto no quiere decir que nunca podrían producir anticuerpos por sí mismos, pero tal vez su respuesta inmune fue menos vigorosa «. Según Haynes, es probable que se espere esta proporción en el caso de una población que aún no ha sido vacunada masivamente contra la enfermedad.
En el caso de este subgrupo de pacientes, en cada grupo de 100 pacientes tratados hubo 6 muertes menos que entre los que recibieron tratamiento convencional. Por otro lado, el efecto de la medicación no fue significativo en personas que ya habían desarrollado sus propios anticuerpos. Los resultados se enviarán a una revista científica para su publicación. Estos y otros anticuerpos monoclonales ya han recibido autorización para uso de emergencia en pacientes en los EE. UU.
Los enfoques que intentan afectar la forma en que funciona el virus dentro de las células infectadas han tenido menos éxito. En cierto modo, esto se espera, dice Glaucius Oliva, investigador del Instituto de Física de la USP en São Carlos y coordinador del Centro de Investigación e Innovación en Biodiversidad y Farmacéuticos. “A lo largo de la historia, solo hemos tenido dos grandes éxitos con los medicamentos antivirales, en el caso del SIDA y, más recientemente, la hepatitis C, y algunos otros éxitos más modestos, pero no es algo fácil de lograr”, dice.
La dificultad proviene, entre otras cosas, del hecho de que el material genético compacto de los virus ofrece pocos objetivos para posibles armas de drogas. En cualquier caso, los éxitos contra el VIH traen una lección importante, dice Oliva: es importante intentar atacar más de un mecanismo molecular importante para el virus al mismo tiempo. Así, se reducen las posibilidades de que sufra mutaciones que le den resistencia al fármaco antiviral.
Entre estos medicamentos, hasta ahora solo el remdesivir está aprobado para su uso en los EE. UU. Y otros países desarrollados. Sus efectos son modestos: en los ensayos clínicos, ayudó a reducir la duración de la estadía de los pacientes en unos pocos días.
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